其他名称：健康长寿，延寿
英文名称：Longevity Nutrition，Life Extension，Life Prolonging
 

什么是长寿？

长寿通常是指寿命长。健康长寿既是人类自古以来的追求，也是现代科学的研究主体和热点之一。世界公认的可验证的人类最长寿者为122岁的法国人J. Calment女士。根据著名的美国海弗利克博士（L.Hayflick）细胞分裂学说，人类理论寿限介于120-130岁之间。2018年世界卫生组织公布的各国人口预期寿命，排名前三位的分别是日本84.2岁、瑞士83.3岁及西班牙83.1岁，中国排名第52位为76.4岁。
随着科技发展及生活水平提高，自我保健意识增强，人类预期寿命逐年增长。美国人口普查局预测，到2050年美国人口预期寿命将从2006年的77.85岁达到接近90岁。联合国更长期的预测为到2300年，地球人口预期寿命为100-105岁之间，发达国家与贫穷国家相差约20年左右。
 

影响长寿的主要因素

科学研究表明，人类寿限主要取决于遗传、生活方式和环境因素。

1.遗传学因素：

• 孪生研究法估计，大约20-30％的人类寿命变化可能与遗传有关，其余主要为个体生活方式和环境因素。尽管根据美国和英国等人类遗传变异研究数据库发现，超过200种基因变异与长寿相关，但它只解释了遗传性的小部分。
• 研究表明，百岁老人的血液样本建立的淋巴母细胞样细胞系具有比来自20-70岁个体明显更高的DNA修复蛋白PARP（聚ADP核糖聚合酶）活性。
• 百岁老人的淋巴细胞具有典型的年轻人细胞特征，这些细胞在DNA损伤后修复机制的能力和PARP基因表达方面具有特异性。因此，PARP基因表达升高有助于百岁老人的长寿，与衰老的DNA损伤理论一致。
• 百岁老人长寿基因比例高，美国波士顿大学通过对1000多名百岁老人研究表明，拥有最高比例的长寿相关基因变异体。
• 女性通常比男性寿命长，原因包括较小的身体（对心脏压力较小），更适应的免疫系统（睾丸激素是免疫抑制剂）等。
• 据调查，长寿父母与短寿父母基因的影响可延寿或折寿达20年。

 
2.生活方式是影响健康长寿的主要因素，包括如下：

• 健康饮食，保证营养素充足下，适当限制热量摄入
• 坚持适当运动、锻炼，保持健康体重
• 良好睡眠
• 积极生活态度，心胸开朗，豁达大度
• 吸烟、酒精滥用等都可能导致寿命缩短。

 
3.与不良生活方式相关的疾病是影响健康长寿的主要因素，包括如下：

• 肥胖
• 高血压
• 心脏病
• 糖尿病
• 慢阻肺病
• 癌症

 4.环境因素：包括优质和安静的生态环境、空气清新和气候宜人地区等，以及经济发展水平、医疗卫生条件和个人经济水平等。
 

衰老的机制

影响生物老化的因素可分为两大类，即程序化和损害相关性因素。程序化因素遵循生物学时间表，也可能是调节幼年期生长发育的顺序延续，其取决于影响负责维持、修复和防御反应的系统的基因表达变化；与损害有关的因素包括生物体来自内部和外部环境的攻击，导致在不同程度上的累积损伤。

1.衰老的程序性因素包括如下：

• 端粒变化：在人类和其他动物中，细胞衰老归因于每个细胞分裂时端粒的缩短。当端粒变得太短时，细胞衰老并停止繁殖或死亡。因此，端粒的长度是Hayflick预测的“分子钟”。不过，对人类的长期研究表明，虽然有些人确实会随着时间的推移缩短端粒，但有些人并没有发生。
• 基因FOXO3A变异：它对人类的预期寿命有积极影响，在百岁以上的老人中更常见，对德国和日本的调查都同样表现。FOXO3A作用于Sirtuin基因家族，这些基因对低等生物也有显著影响，Sirtuin反过来抑制mTOR。
• mTOR与热量限制：一种抑制自噬的蛋白质，借助胰岛素信号通路与衰老相关联。mTOR通过营养和生长线索发挥作用，使研究者相信饮食限制和mTOR与长寿有关。

• 当限制热量摄入时，mTOR活性降低而引起自噬水平增加。因此，机体可以再利用老的或受损的细胞部分，从而延长寿命并减少肥胖的机率；可以防止血液中葡萄糖浓度的峰值，使胰岛素信号传导减少。
• 长寿与热量限制和抑制mTOR的胰岛素敏感性有关，反过来又促进自噬更频繁地发生。
• mTOR抑制和细胞自噬可能会降低活性氧对身体的影响，降低损害DNA和其他有机物，从而延长寿命。

• 生长激素(GH)信号通路减少与各种生物的寿命延长有关。虽然降低GH或IGF-1信号传导增加寿命的确切机制尚不清楚，但增加胰岛素敏感性、增强抗逆性和对癌变发生的保护，均显示使研究的小鼠寿命延长20-68%。
• 能量产生和消耗（能量稳态）之间的细胞平衡需要在衰老过程中进行严格的调节。最新研究表明，AMP活化蛋白激酶（AMPK）的乙酰化水平随着酵母的年龄而变化，并且防止这种变化会减缓酵母的衰老。

 
2.衰老的损害性因素包括：

• DNA损伤理论：DNA损伤是癌症和衰老的共同基础，许多学者认为DNA损伤的内在原因是加速衰老的最重要驱动因素。

• 遗传损伤（DNA的异常结构改变）、突变（DNA序列的变化）和表观突变（基因启动子区域的甲基化或调节基因表达的DNA支架的改变）可导致基因表达异常。
• DNA损伤导致细胞停止分裂或诱导细胞凋亡，通常影响干细胞池并因此阻碍再生。

• 遗传不稳定性：对心肌细胞比较研究发现，狗的心肌细胞每年损失约3.3％的DNA，而人类每年损失约0.6％的心肌DNA。这些数字接近于两个物种的最大寿命比率（120年与20年，比率为6:1）。狗和人之间的比较百分比在脑和淋巴细胞中每年DNA损失也相似。因此，研究者B.L. Strehler声称，“...遗传损伤（特别是基因丢失）几乎肯定是衰老的主要原因。”
• 废物累积学说：

• 细胞内废物的积累可能会干扰新陈代谢，如脂褐素废物是通过细胞中的脂肪与蛋白质结合的复杂反应形成的。这种废物作为小颗粒在细胞中积累，随着人的年龄增长，其大小会增加。
• 自噬诱导可以增强与神经退行性疾病相关的细胞内废物清除，并已被证明可以改善包括灵长类动物等多物种寿命。研究表明，通过热量限制、运动和低脂饮食可增强自噬功能。

• 错误累积观点：衰老是机会性事件的结果，它们逃脱了基因校对机制，逐渐损害了遗传密码。
• 线粒体损伤：对小鼠的线粒体DNA突变研究表明，体细胞mtDNA突变水平的增加直接导致各种衰老表型。mtDNA突变导致细胞呼吸链缺陷，从而造成细胞凋亡和细胞丢失。线粒体突变和功能障碍会导致活性氧（ROS）的产生增加。
• 自由基理论：自由基或更常见的氧化应激造成的损害累积会导致衰老症状。有关研究证据表明，限制卡路里的作用可能是由于线粒体内自由基的形成增加，导致二次诱导抗氧化防御能力的增加。
• DNA氧化和热量限制：热量限制可减少衰老大鼠和小鼠器官中DNA的损伤。因此，氧化性DNA损伤的减少与较慢的衰老速度和较长的寿命有关。

 

衰老与长寿基因

近年来，长寿相关基因的研究从生理功能、信号转导、代谢途径等方面揭示了衰老与长寿的关系，使人类有望通过基因调节达到健康长寿。长寿与衰老并非取决于单个基因，衰老相关的基因存在“长寿基因”和“衰老基因”之分。“长寿基因”是一个广义概念，并不是指具体某个基因，而是泛指那些具有延长寿命或延缓衰老的基因。
目前，对长寿蛋白Sirtuins已有系统和较清晰的研究。Sirtuins是具有脱酰酶活性的蛋白，涉及影响广泛的细胞过程，如衰老、转录、细胞凋亡、炎症和抗应激，以及热量限制下的能量效率和警觉性等。Sirtuins还可以控制生物钟和线粒体生物发生。Sirtuins对NAD的依赖性通过细胞NAD:NADH比率，NAD、NADH绝对水平与酶活性直接与细胞的能量状态相联系。
已知Sirtuins受到Sirt1 - Sirt7基因调控：

• Sirt1基因与长寿：Sirt1是NAD依赖性脱乙酰酶Sirtuin-1，人类中由SIRT1基因编码的一种蛋白质。以转录因子Foxo作为反应底物，Sirt1蛋白在热量和应激胁迫下通过三个途径影响细胞寿命:

• Sirt1 蛋白抑制过氧化物酶增殖剂激活受体，减少细胞的脂质过氧化的损伤。
• Sirt1 蛋白通过调控 p53 的活性影响细胞寿命。
• Sirt1 蛋白通过调控 Foxo 的信号通路达到抗氧化。

• Sirt2 基因与长寿：Sirt2催化活性具有 NAD 依赖性。研究已证明，Sirt2 基因在心脏、大脑、骨骼肌和睾丸中表达，预防细胞过度分化和早衰。在DNA 损失修复、细胞周期调节和抗衰老等过程中发挥作用。
• Sirt3 基因与长寿：一种线粒体NAD 依赖的去乙酰化酶。Sirt3 基因表达可提高线粒体的功能和稳定性，及增强呼吸作用、降低氧自由基损伤，减少氧化应激所致的细胞凋亡（例如在心肌方面）。研究发现，FOXO3A可能是 Sirt3 的一个靶基因，通过线粒体信号转导途径在抗氧化应激中起重要作用。最新研究表明，SIRT3水平的降低会导致氧化应激，并导致胰岛素抵抗的增加。
• Sirt4 基因与长寿：主要定位在线粒体，缺乏脱乙酰基活性，这与其他Sirt 家族成员（Sirt1、2、3、5）不同。通过抑制谷氨酸脱氢酶而调节胰岛素分泌。Sirt4 在糖脂代谢平衡的维持中起关键性作用，是一个对能量限制敏感和减缓衰老的关键性基因。
• Sirt5 基因与长寿：Sirt5在大脑、心脏、肝脏、肾脏、肌肉和睾丸等器官表达。研究表明，Sirt5 基因有可能使肝损伤修复，主要归功于 Sirt5 基因的活性能促进酒精代谢。因此，Sirt5 基因与能量代谢和细胞凋亡有着密切关系，可影响健康和衰老。
• Sirt6基因与长寿：能够调节大量与应激胁迫和新陈代谢相关的基因，提高染色体的稳定性，促进碱基修复和修复 DNA 损伤。因此，Sirt6 基因的超表达对人类的抗衰老具有重要作用。
• Sirt7基因与长寿：哺乳类动物目前有7个长寿蛋白( Sirtuins) ，其功能不尽相同。目前研究者已经在染色质中发现Sirt7，但还没有清晰的催化活性或特异靶标。有研究认为，Sirt7可能是某一类细胞的特定类型，推测其关键特定调解功能及控制肿瘤进展甚至癌症逆转，使机体恢复健康。

 
Sirtuins的临床意义：

• 研究表明，Sirtuin活性被烟酰胺抑制，烟酰胺与特定的受体位点结合，而干扰这种结合的药物应该增加sirtuin的活性，因此可为治疗老年性疾病如糖尿病、心脏血管病、痛风和癌症等的新药提供一条新途径。
• Sirtuins已被学界提议作为II型糖尿病的治疗靶点。
• 健康延寿：白藜芦醇作为Sirtuins的激活剂，可能对延长寿命有效。研究表明，白藜芦醇可以重现运动和热量限制的影响，如降低血压、血糖水平和代谢率等。

 

健康长寿的干预路径

既有的研究表明，有三种主要的代谢途径可以影响衰老速度：

• Sirtuins/FOXO3 途径，可能响应于热量限制。
• 线粒体中的电子传递链的活性水平。
• 生长激素/胰岛素样生长因子1信号通路（GH/IGF-1）。

这些途径中的大多数可能会单独影响衰老，因为干扰它们会导致寿命增加。
 
1.通过提高NAD+以激活Sirtuins基因：
如上所述，Sirtuins酶活性依赖于NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），而随着人体衰老NAD+逐渐下降。研究表明，NAD+在20岁人体中处于峰值，40岁时下降约40%；到80岁，人体内NAD+水平可下降达到98%！因此，老年群体可称为是“NAD+缺乏症候群”。

• 大量研究证实，维持体内NAD+水平的健康益处包括如下：

• 保护端粒酶、维持染色体稳定及DNA修复。
• 支持细胞产能、参与ATP生成。
• 关闭衰老基因、炎症基因，抑制脂肪合成和储存。
• 改善心脏功能，美国心脏协会期刊AHA报道，维持NAD+利于心脏健康。
• 改善脑功能，减少神经毒性pTau蛋白、支持新脑细胞形成。
• 增加白藜芦醇激活Sirtuins及模拟热量限制作用，利于抗衰老和健康。

• 激活Sirtuins的临床意义包括如下：

• Sirtuins已作为II型糖尿病的治疗靶点
• 抗衰老和延寿作用
• 抑制组织纤维化

• 关键营养：可以提高NAD+水平的营养素包括：

• 烟酰胺核糖（Nicotinamide riboside，NR）
• 烟酰胺单核苷酸（β-Nicotinamide Mononuclotide，NMN）
• 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）：又称还原型辅酶I，或线粒体素。

 
2.活化AMPK、促进系统健康和长寿
AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶，或AMP依赖的蛋白激酶）是哺乳动物中机体能量代谢调节的关键分子。AMPK表达于各种代谢相关的器官如肝脏、大脑、心肌和骨骼肌等。研究表明，哺乳动物中有12种不同形式的AMPK。

• 活化的AMPK净效应包括：

• 刺激脂肪酸氧化、酮生成和葡萄糖摄取，并调节胰岛β细胞的胰岛素分泌等。
• 抑制胆固醇、脂肪和甘油三酯合成，抑制脂肪细胞生成，刺激脂肪细胞脂肪分解。
• AMPK通过调节PGC-1α刺激线粒体生物发生，而PGC-1α又促进线粒体中的基因转录。
• AMPK激活抗氧化防御。

• 激活AMPK的临床意义包括如下：

• 延寿作用
• 支持运动功能
• 增加脂肪酸代谢
• 葡萄糖转运
• 支持线粒体功能活性

• AMPK可被机体多种刺激所激活，包括：

• 运动锻炼。
• 细胞应激，如热量限制CR。
• 影响细胞代谢的物质。

• 激活AMPK的关键营养，包括：

• 白藜芦醇及槲皮素
• 二甲双胍：治疗糖尿病一线药物
• 绞股蓝和橙皮苷。 

3.抑制mTOR促进健康长寿

• mTOR是雷帕霉素的哺乳动物靶标，是人类中由mTOR基因编码的一种丝氨酸特异性蛋白激酶，包括以mTOR1和mTOR2二种蛋白复合物。

• mTOR负责调节细胞代谢、生长、增殖、自噬和转录等，以及促进胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体的激活。
• mTOR整合来自上游途径的输入，包括胰岛素、胰岛素样生长因子（如IGF-1和IGF-2）和氨基酸等。
• mTOR感知细胞的营养、氧气和能量水平。
• mTOR途径是哺乳动物代谢和生理学的中心调节因子，在组织的功能中起重要作用，包括肝脏、肌肉、白色和棕色脂肪组织以及大脑，并且在人类疾病如糖尿病、肥胖症、抑郁症和某些癌症中失调。

• 抑制mTOR的临床意义包括如下：

• 抗衰老和延寿作用：已证实降低TOR活性可延长动物寿命。据分析，热量限制和限制蛋氨酸、亮氨酸摄入，可降低mTOR活性导致寿命延长。高水平mTOR在年轻时期是正常的，但老年时期应该抑制或降下来。提高AMPK，有助于降低mTOR水平。
• 癌症：过度激活mTOR信号显著促进肿瘤的发生和发展，并且mTOR活性在许多类型的癌症中失调，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、脑癌和肾癌等；mTOR也通过抑制自噬间接支持肿瘤生长。
• 老年痴呆（阿尔茨海默病AD）：mTOR信号在几个方面与AD病理学相交和参与作用。研究结果表明，AD脑中mTOR信号传导过度活跃。mTOR信号似乎与可溶性淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白的存在密切相关。mTOR是自噬的负调节因子，故利于AD脑中的Aβ清除。研究发现，抑制mTOR对帕金森病也有益。

• mTOR抑制剂包括：

• 药物：雷帕霉素、二甲双胍等
• 天然化合物：绞股蓝和橙皮苷，白藜芦醇（通过激活AMPK可抑制mTOR）。

4.线粒体活性与长寿：
线粒体是细胞进行呼吸、氧化磷酸化、电子传递以及三羧酸循环、产生能量ATP的重要场所。
线粒体功能异常是机体老化的主要标志之一。
更多相关内容可参阅本网专文：线粒体老化管理 >>

支持线粒体的关键营养：辅酶Q10、吡咯喹啉醌PQQ、MitoQ（线粒体靶向辅酶Q10）和喜来芝（Shilajit）等。在本网站中内都可搜索到相关文章和产品介绍。
 

健康长寿综合干预方案

以下是基于循证医学和营养学有关文献综合的结果。
有助于健康长寿的营养和草本补充剂，主要包括如下：

• 提高NAD+水平、恢复机体青春活力：烟酰胺核糖、NMN等。
• 激活AMPK、抗衰老、改善机体代谢功能：白藜芦醇+槲皮素等。
• 抑制mTOR表达、预防多种慢性病及老年健康等：绞股蓝和橙皮苷等。
• 维持线粒体功能、降低线粒体损伤：辅酶Q10、吡咯喹啉醌、MitoQ和喜来芝等。

 
更多内容可点击其个性化综合干预方案如下：

• 健康长寿要略（提升NAD+）
• 健康长寿要略（激活AMPK）
• 健康长寿要略（活化祛衰老）
• 健康长寿要略（激活长寿基因）
• 健康长寿要略（模拟热量限制）

 
以及参阅本网如下专文了解更多有关内容：

• 热量限制与抗衰老
• 炎症衰老
• 线粒体障碍与抗衰老
• 细胞衰老
• 免疫衰老
• 脑抗衰老
• DHEA抗衰老
• 肌肉减少症
• 皮肤抗衰老

 

参考来源：

 
美国国立衰老研究所
www.nia.nih.gov
 
美国抗衰老医学会A4M
https://www.a4m.com/
 
美国心脏协会《Circulation》
http://circ.ahajournals.org/content/137/21/2274

维基百科
https://en.wikipedia.org/ 
 
 
其他参考文献：详见具体的综合干预方案
 
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