其他名称: 饮食限制
英文名称：Caloric Restriction，Dietary Restriction
 

概述

限制热量（CR）但同时保证必须的营养素摄入，是在广泛的动物和非人类的灵长类动物中最彻底和成功研究的延长寿命的方法。在动物实验研究中，热量摄入减少30％-40％导致寿命增加40％以上。虽然目前还没有直接的人类证据证明CR的寿命延长作用，但美国国家衰老研究所NIA资助的研究结果显示，实施CR可显著降低多种与年龄相关的疾病风险，包括心脑血管病、糖尿病、自体免疫病和癌症等。CR可能通过减少氧化损伤、降低促炎因子产生和增加细胞修复，及可能刺激生存保护机制应激反应等而起作用。实际上，长期实施CR并不现实，但经研究证实的一些天然化合物可以模拟CR作用而不需要降低饮食摄入，例如白藜芦醇、烟酰胺核糖、二甲双胍和吡咯喹啉醌等。
 

什么是热量限制

热量限制（CR）是指在满足生物体必须营养、保证不发生营养不良的前提下，限制每日摄取的总热量。CR可以是相对于减少惯常的饮食摄入量，热量食物指碳水化合物、脂肪和蛋白。早在20世纪30年代，McCay等研究首次报告了CR可延长实验大鼠寿限约40%，这引起全球生物界普遍关注，被称为衰老研究领域最重大的发现。随后多年的大量研究表明，CR是除遗传操作外最强有力的延缓衰老方法，CR已经成为研究衰老机制及干预措施的重要模型和金标准。经典研究的CR是减少自由摄食的40-50%，中度限制为20-30%，轻度限制为10-20%。对低等动物的研究表明，延长寿限具有明显的量效关系，即限制热量摄入越大，延长寿限效果越明显。新近研究表明，热量摄入限制8%即可对人体多种生化指标及炎症标志物有显著改善。
许多研究发现，CR还可降低和延缓许多老年相关性疾病，如心脑血管病、2型糖尿病、自体免疫病和癌症等。尽管CR对健康的影响是多种多样的，但其机制尚未完全了解，并且被认为涉及激活生存机制，这些机制在进化上保守以保护生物体免受压力。
对人类而言，长期或终生CR的实际挑战引起了对热量限制模拟物（CRM）的兴趣，这是CR的替代品，可以提供健康和长寿益处，而不会实际减少热量摄入。CRM是一类广泛的化合物以及可能通过多种机制促进健康和长寿的干预措施，从诱导抵抗压力的基因到抗氧化和抗炎症等。
 

CR与长寿研究

1.CR与动物延寿作用
自上世纪30年代以来，已近80年的研究确定CR的长寿和健康效应是一种广泛的生物现象，在动物界、真菌和原生生物等物种中观察到，热量摄入限制30-40%，平均寿命和最大寿命均实现了延长。

• 哺乳动物如大鼠和小鼠实现了30-55%的延长寿限，心血管病、肿瘤等衰老性疾病发病也推迟发生。对狗的研究也获得了类似效果。
• 非人灵长类动物-恒河猴的试验，在美国威斯康辛州国家灵长类动物研究中心进行的一项为期20年的研究表明，实施30％的CR可以减缓恒河猴的衰老，包括死亡延迟和年龄相关疾病的发病，特别是糖尿病、心血管疾病、神经损伤和癌症，而且肌肉萎缩减少，脑容量没有明显变化等，这也是人类最常见的与年龄相关的疾病。

虽然可获得的数据有限，但研究表明，在啮齿动物和低等动物中观察到的CR的健康和寿命益处也可能扩展到灵长类动物和人类。

2.CR与人类健康和长寿
因为人类平均预期寿命70-80年，评估饮食干预对人类寿命的影响是一项艰难的工作，任何前瞻性研究都可能需要几代研究人员来实施。因此，人体衰老研究必须依赖衰老的替代指标（生物标志物）。

• 静息体温低、空腹胰岛素低是认可的生物标志物。此外，硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）水平应可作为长寿标记物，在正常衰老期间恒河猴和人类中均有下降，DHEA在维持健康方面很重要。因为体温低（甲状腺素低）、循环胰岛素水平低以及高水平DHEA-S的人的生存率最高。
• 流行病学调查表明，日本冲绳岛的百岁老人数量是其他日本地区的40倍，而心脏病、脑卒中、癌症等病死亡率相应低30%～40%。这被认为是CR的结果。因为流行病学调查发现，冲绳的成人热量摄入量比其他地区低20％-30％。
• 一项小型研究显示，60名健康老年人平均每天接受1500千卡/天，3年的住院率明显降低，死亡率显著降低。
• 老年性疾病降低：越来越多的研究证据表明，CR可能降低多种疾病风险因素，这可能直接影响长期健康，并间接延长寿命。已经证明，实施中度CR可获得的健康益处包括如下：

• 炎症标志物减少，包括C-反应蛋白、肿瘤坏死因子(TNF- α)和白细胞介素-6（IL-6）等
• 心血管病风险因素，降低“坏”胆固醇、甘油三酯和血压。
• 糖尿病风险因素，降低空腹血糖水平。
• 癌症风险，降低胰岛素样生长因子（IGF-1）和环氧合酶-2（COX-2，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等。
• 氧化应激降低。
• 线粒体数量和活性增加，促进细胞产能代谢。

CR作用机制

虽然目前研究CR理论很多，但其机制还没有明确。可能的机制包括保护免受氧化损伤、增加能量（ATP）产生、促进细胞DNA修复、激活机体生存机制，以及减少分解代谢细胞因子的产生，例如炎性分子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-6（IL-6）等。

• 氧化损伤：自由基衰老理论认为，在正常代谢过程中累积的氧化损伤会损害细胞功能并导致衰老。研究观察到CR抑制脂质、蛋白质和DNA氧化损伤。内源性抗氧化剂（谷胱甘肽）和抗氧化酶（超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽-S-转移酶）的水平也受到年龄相关性下降的CR保护。
• CR抑制炎症反应：通过抑制促炎蛋白（IL-1B，IL-6和TNF-α）和前列腺素（E2，I2）的产生来减弱炎症反应，降低了炎症酶COX-2的活性，并抑制相关自由基产生。
• CR降低核因子κB（NF-kB）表达，这是炎症的关键介质。在衰老过程中，NF-kB活性在许多组织中得到增强。而通过降低NF-kB，CR反过来降低其他促炎基因的表达，包括IL-1B，IL-6，TNFα，COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等。
• CR有益细胞修复主要通过自噬反应机制，自噬也是营养缺乏过程中细胞存活的重要机制。CR支持自噬体的细胞器吞噬并在溶酶体内降解细胞废物。
• 在遗传水平上，CR已被证明可刺激营养传感和胰岛素信号传导中涉及的几种因子的产生。包括刺激线粒体DNA复制、增加线粒体数量，激活Sirtuins蛋白家族成员，增加线粒体活性，提高葡萄糖耐量、延长实验动物寿命；CR还减少mTOR的产生，降低癌症发生风险等。
• “兴奋效应”（Hormesis）：一般指对化学或物理因素的反应是根据其强度程度的不同而区别。就衰老过程而言，兴奋效应的特征在于细胞对CR的轻度压力反应的有益作用，其刺激机体保护和修复过程。CR激活若干感知营养缺乏的基因（例如Sirtuins、PGC-1α或mTOR），它们会关闭细胞生长，并开启保护或修复细胞的过程。这也导致增加抗氧化能力并减弱炎症反应。

 

长期CR的健康风险

尽管CR一般被定义为卡路里摄入量减少30％- 40％（相对于日消耗能量），但没有“正式”的热量限制规定，而且研究显示，轻度的CR仍然可产生益处。然而，实际难于实施，即使15-25%的CR也难于做到或坚持。此外，减少饮食也可能导致某些营养素缺失，日常中也无法长期摄入高密度营养食物。同时，还需要仔细监测必需的微量营养素以避免营养不良等。
已知的长期CR可能带来的健康风险包括如下：

• 营养不良，症状如贫血、虚弱、水肿、头晕、烦躁、神经功能缺损，嗜睡、抑郁和肌肉萎缩等。
• 肌肉质量和强度下降，骨密度降低。
• 育龄女性可能出现月经不调、不孕症等。
• 抵抗力下降，易患感冒等。
• 低于正常体重，老年人死亡率高。

 

CR模拟物及作用

虽然CR可带来许多健康益处及延寿作用，但实施CR将给人类带来许多挑战，实际上很少有人愿意长期实施和遵守CR。随着CR机制研究深入和揭示，近年来科学家开始寻找和鉴定模仿CR作用的热量限制模拟物（Carloric Restriction Mimetics，CRM），并已经获得许多成果。在不需要降低热量摄入或体重减轻情况下，CRM可模仿CR的代谢或生理作用，同时刺激维持和修复过程，以及对长寿和减少与年龄有关的疾病产生类似CR的影响。这些CRMs包括如下：

• 药物类CRM：

• 雷帕霉素、阿司匹林可模拟CR活性。
• 二甲双胍可能对胰岛素或IGF-1信号传导的影响，激活“代谢主开关”AMPK，其控制着与从食物中提取能量以及将能量储存和分配到全身的多种途径。

• “异源兴奋效应”与植物多酚CRM：天然应激诱导的植物化合物可以刺激其他物种的应激反应，这种跨物种的毒物兴奋效应被称为“异源兴奋效应”，这是生物进化的结果。通过激活Sirtuins基因，在没有营养缺乏的情况下模拟CR，并显示可延长动物寿命，Sirt1抑制核因子（NF-kB）等促炎因子，具有抗炎活性。这些应激诱导化合物多属于植物多酚类物质，包括如下：

• 白藜芦醇，至今研究最多也是最常见的。
• 紫檀芪，一种来自蓝莓的白藜芦醇的甲基化类似物，可减少NF-kB信号传导和COX-2活性。
• 茶多酚，可模拟CR活性。
• 姜黄素，可模拟CR活性。
• 非瑟酮（Fisetin）与槲皮素：可刺激SIRT1活性，这是CR的中枢作用。
• 茶黄素（来自发酵茶茶叶），可抑制NF-κB和炎性细胞因子及在癌细胞中诱导细胞凋亡，还能激活哺乳动物的长寿因子Forkhead box 1（FOXO1）。
• 橙皮苷（Hesperidin）：可以通过激活AMPK信号通路来预防糖尿病及其并发症。橙皮苷是强大的自由基清除剂，还具有抗炎、胰岛素敏感和降脂作用，可能有助于预防和改善许多与衰老相关的慢性疾病。
• 绞股蓝（G. pentaphyllum）：可激活AMPK，在CR中被发现的效果如改善葡萄糖代谢、减少腹部脂肪和整体脂肪，显着改善胰岛素敏感性，这是CR研究中观察到的一种机制。

• 烟酰胺核糖：可以作为CRM。它是维生素B3的一种结构形式，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的前体物。NAD +参与多种生理作用过程，它也是激活Sirtuins家族蛋白所必需的，包括调节细胞代谢和DNA转录，已知NAD +水平随着年龄的增长而降低。这可能导致细胞核和线粒体功能障碍，以及一系列与年龄相关的疾病。NAD+与积极的代谢作用有关，包括体脂减少、运动表现改善和肝脏脂肪减少等。

 

营养与草本综合干预方案

 
以下是基于循证医学和营养学有关文献综合的结果。
有助于模拟热量限制效应的营养和草本补充剂，主要包括如下：

• 激活Sirtuins基因、促进健康和长寿：白藜芦醇、紫檀芪等。
• 活化AMPK、促进基础代谢和减少内脏脂肪：绞股蓝等。
• 提高NAD+水平、增强CRM作用：烟酰胺核糖、烟酰胺单核苷酸（NMN）等。
• 维持必需营养、防止营养不良或缺乏症：复合维矿素等。

更多可查阅其个性化的综合干预方案如下：

• 热量限制抗衰老（45-55岁）
• 热量限制抗衰老（56-65岁）
• 热量限制抗衰老（66-75岁）
• 热量限制抗衰老（76岁以上）

注意：处于生长发育期、妊娠期以及体重指数BMI低者，应避免实施CR。
 
以及参阅本网如下专文了解更多有关内容：

• 抗衰老管理
• 健康长寿与营养
• 炎症衰老
• 线粒体损伤与抗衰老
• 细胞衰老
• 免疫衰老
• 大脑抗衰老
• DHEA与抗衰老
• 肌肉减少症
• 皮肤抗衰老

 

参考来源：

 
美国国家衰老研究所
https://www.nia.nih.gov/
 
热量限制学会
https://www.crsociety.org/science/
 
《自然》
https://www.nature.com/articles/nature02789
 
维基百科-热量限制
https://en.wikipedia.org/wiki/Calorie_restriction

维基百科-热量限制模拟物
https://en.wikipedia.org/wiki/Caloric_restriction_mimetic 
 
 
其他参考文献：详见具体的综合干预方案
 
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