随着2019年新冠肺炎 (COVID-19) 大流行的继续，许多不同的药物在预防或减轻致病的新冠病毒(SARS-CoV-2)感染方面的潜在功效已得到检验。在国际著名期刊《细胞和分子生命科学》（Cellular and Molecular Life Sciences）上发表的一项研究讨论了褪黑激素在治疗新冠肺炎中的可能作用，原文题目《Melatonin: highlighting its use as a potential treatment for SARS-CoV-2 infection》¹。此将该研究简介如下：
 

介绍

在整个COVID-19大流行期间，褪黑激素一直是许多研究的焦点，已有超过140份科学出版物将它确定为治疗COVID-19的有益补充剂。因为它是一种安全的物质，具有许多可能对人类有益的临床作用。此外，褪黑激素是一种在人体内自然产生的生物分子，具有广泛的抗病毒活性。
 
然而，尽管褪黑激素在降低COVID-19严重程度方面已被证明是安全和有效的，但制药公司或政府对扩大其使用表现出的兴趣不大。这与瑞德西韦（Remdesivir）、糖皮质激素和阿奇霉素等广为宣传、昂贵且有毒（安全性较低）的治疗方式形成鲜明对比。因此，该研究回顾了使用褪黑激素治疗COVID-19的证据。
 
值得一提的是，此前在国际知名的《炎症研究杂志》（Journal of Inflammation Research）上发表的研究指出，褪黑激素在减少COVID-19炎症标志物方面的功效至少是瑞德西韦或托珠单抗（Tocilizumab）的2倍²。
 
此外，较早的研究发现，褪黑激素可用于预防细菌性败血症，尤其是对感染性休克或细菌性败血症的早产儿。此外，体内较高水平的褪黑激素与对布氏杆菌病（Brucellosis）的抵抗力有关。
 

重症新冠肺炎的发病机制

新冠肺炎的严重和危重形式归因于SARS-CoV-2引起的过度炎症反应，或者是对病毒或其成分的免疫反应的结果。无论哪种方式，这种SARS-CoV-2的免疫反应都会引发大量的组织破坏性细胞因子和补体因子的不协调释放，产生众所周知的细胞因子风暴，结果导致了一种进行性的、通常是致命的疾病临床特征。
 
在新冠肺炎中，有毒的磷脂酶sPLA2-IIA含量非常高，通过脂肪酸水解导致生物膜发生有害变化。花生四烯酸的释放刺激环氧合酶通路，导致前列环素和前列腺素等炎症介质的产生。这推动了活性氧(ROS)/活性氮 (RNS)的产生，它们对细胞和核膜以及DNA造成损害。
 
线粒体膜的损伤会导致能量不足。SARS-CoV-2 感染的肺部被细菌/真菌继发感染可能会通过增强细胞因子释放而导致协同损伤，从而导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是造成新冠肺炎患者死亡的主要原因。  

褪黑激素抗氧化、抗炎

褪黑激素是一种具有高抗炎和抗氧化活性的分子。这种分子阻断了由细胞损伤或炎症引发的多种途径。
 
更具体地说，褪黑激素会阻断ROS/RNS通路，从而减轻氧化应激和对细胞的损伤，防止线粒体分裂并促进线粒体融合，阻断线粒体DNA的释放，并防止线粒体自噬，即线粒体的吞噬作用。
 
褪黑激素因此增强了三磷酸腺苷(ATP)的合成，同时降低了ROS水平。通过抑制细胞外间隙中的基质金属蛋白酶 (MMP)，褪黑激素可防止组织内基质支持细胞受损。
 
在败血症期间，激活的免疫细胞通过一种称为Warburg代谢的过程，将其代谢谱从线粒体内的氧化磷酸化转变为细胞质内的糖酵解。在此，巨噬细胞从M2抗炎表型转变为M1促炎细胞，从而导致过度炎症特征。
 
关键因素可能是线粒体结构和功能的变化，从而减少细胞和器官的死亡。
 

褪黑激素如何治疗COVID-19

对于严重的新冠肺炎，缺氧损伤是由缺氧诱导因子(HIF)-1α介导的，它是死亡率增加的标志。事实上，糖尿病患者中HIF-1α的升高是导致这部分患者新冠肺炎严重程度的关键因素，因为高葡萄糖水平会刺激炎性巨噬细胞-单核细胞亚群内的糖酵解。
 
这会增强病毒复制，导致高ROS水平，同时稳定高HIF1-α水平。随后，糖酵解水平上升，这也导致细胞因子水平以失调的方式增加。
 
HIF-1α的活性被褪黑激素抑制，从而逆转Warburg代谢转变，同时也抑制炎性小体和巨噬细胞的变化。这可以防止“细胞因子风暴”，抑制促炎酶环氧化酶和髓过氧化物酶，并抑制炎症信号分子核因子-κB (NF-κB)。 因此，导致细胞存活率增加、肺损伤水平降低、线粒体损伤减少以及转录因子和超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 水平升高。
 
一些研究人员认为，由于老年人褪黑激素分泌水平较低，更容易患上重症的新冠肺炎。随着Warburg代谢，细胞内葡萄糖进入胞浆进行糖酵解，而不是留在线粒体中进行氧化磷酸化。由此产生的乙酰辅酶A (CoA) 缺陷是该循环的产物，导致线粒体内褪黑激素合成受到抑制。
 

启示

在临床上，褪黑激素治疗降低了新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的严重程度，包括降低症状的严重程度、减少住院的需要（并有助于防止医疗服务衰竭），减少了必要的住院时间、消除机械插管的需要，并降低死亡率。
 
迄今为止，目前正在进行多项临床试验，以评估每天2mg至500mg剂量的褪黑激素对不同程度的重症新冠肺炎患者的疗效。早期的研究未能显示出任何毒性，即使在服用最高剂量下也是如此。此外，褪黑激素被预测最有可能控制新冠病毒感染。
 
未来的试验应包括儿童和其他年龄段的人，以提高这些结果的普遍性。一旦褪黑激素治疗的关键事实得到解决，补充褪黑激素可以通过Warburg效应帮助保护细胞和线粒体免受炎症损伤。
 
本文研究的作者指出：尽管瑞德西韦和托珠单抗等都在某些临床限制下用于治疗COVID-19，都有明显的不良反应并且必须通过静脉注射给药。 相反，褪黑激素可以口服或通过任何其他途径给药，而不会引起任何已知的毒性。在当前疫苗耐药性上升且向世界偏远地区分发疫苗有限的情况下，单独使用或与疫苗/抗病毒药物一起使用的褪黑激素可能是部分解决方案。
 
褪黑激素的使用将特别有利，因为它可以口服自我给药，成本低，而且没有明显的毒性。这尤其适用于世界上的边远或贫困地区，那里的民众用于治疗这种疾病的财政资源较少，而且医疗保健也不容易获得。
 

参考文献：

1. Reiter et al. (2022). Melatonin: Highlighting Its Use as A Potential Treatment For SARS-Cov-2 Infection. .Cell Mol Life Sci. 2022 Feb 20;79(3):143.
 
2. Castle RD et al. Implications for systemic approaches to COVID-19: effect sizes of remdesivir, tocilizumab, melatonin, vitamin D3, and meditation. J Inflamm Res. 2021;14:4859–4876.